Das WIN-Kolleg | 269

während der replikativen Seneszenz mit hemmenden Histonmarkierungen korre-
lieren, dieser Vorgang somit auf verschiedenen Ebenen epigenetisch kontrolliert zu
sein scheint.
2.2. Altem in vivo — MSC und HSC in verschiedenen Lebensaltern
Durch Verwendung von Zellmaterial aus Spendern und Patienten verschiedenen
Alters (0—92 Jahre) war es uns möglich, altersabhängige Veränderungen in MSC und
HSC zu untersuchen. Wir zeigten, dass sowohl HSC als auch MSC ihre Genexpres-
sion im Verlauf der Alterung signifikant verändern und konnten in vergleichenden
Untersuchungen nachweisen, dass sich viele Seneszenz-assoziierte Veränderungen
auch im Genexpressionsmuster von MSC und HSC aus alten Spendern widerspie-
geln. Dies lässt darauf schließen, dass unsere adulten Stammzellen nicht nur der in
p/frc-Seneszenz unterliegen, sondern auch in vivo einem Alterungsprozess unterwor-
fen sind, Prozesse, die möglicherweise auf ähnlichen molekularen Mechanismen
beruhen.
Da epigenetische Veränderungen somit eine zentrale molekulare Grundlage
für das Phänomen des Alterns zu sein scheinen, untersuchten wir genomweite
DNA-Methylierungsmuster auch von HSC und MSC junger und alter Spender und
wiesen nach, dass signifikante Unterschiede auftreten und dieseVeränderungen ganze
CpG-Inseln betreffen. So konnte durch vergleichende Datenanalysen eine epigene-
tische Alterssignatur, anwendbar für verschiedene Gewebe, bestehend aus CpG-
Bereichen assoziiert mit den Genen NPTX2, TRIM58, GRIA2, KCNQ1DN und
BIRC4BP, identifiziert werden.
Einen weiteren Effekt des Alterns konnten wir bei der Untersuchung von
humanem Plättchenlystat identifizieren, welches als Ersatz für das umstrittene fötale
Kälberserum (FCS) hinsichtlich einer therapeutischen Anwendung von MSC als
vielversprechendster Kandidat gilt. Es zeigte sich, dass das Spenderalter tiefgreifende
Effekte auf das Potential von Plättchenlysat hat, auf Differenzierungs- und Prolifera-
tionsverhalten von MSC einzuwirken.
2.3. Seneszenzeffekte bei der Co-Kultur von HSC und MSC — Altem der Nische
Dass diese Effekte des Alterns auch Auswirkungen auf die Interaktion in der Stamm-
zellnische haben, zeigte sich durch Untersuchungen mit unserem in vitro-Co-
Kultur-Nischen-Modell, bei dem wir HSC auf einem adhärent wachsenden
MSC-Rasen, welche die Nische darstellen, wachsen lassen. Ohne MSC zeigt sich
nur ein geringes Wachstum und ein vermehrtes Sterben der Zellen, wohingegen
MSC zu Stammzellerhalt und Wachstum der HSC beitragen. Bei der Verwendung
unterschiedlich alter MSC fanden sich jedoch starke Unterschiede im supportiven
Potential. So zeigte sich, dass durch seneszente MSC eine höhere Teilung und auch
Differenzierung der HSC — nachgewiesen durch Messung einer verringerten
Expression des Stammzellmarkers CD34 — erreicht wird, wohingegen junge MSC
die Stammzellen in einem ruhenden, primitiveren Status halten.