Das WIN-Kolleg

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2.4. Proteinanalysen in MSC und HSC - Proteomics
Durch die Analyse der Proteinprofile in MSC sollen die Effekte der Alterung auf
funktioneller Ebene untersucht werden. In ersten Untersuchungen von MSC-Zell-
lysaten konnten bereits mehr als 4000 Proteine mittels Massenspektrometrie (MS)
identifiziert werden. In den weiterführenden Experimenten werden nun die Unter-
schiede auf funktioneller Proteinebene von MSC und HSC aus Spendern verschie-
denen Alters untersucht. Diese Ergebnisse können des Weiteren mit den bisher
durchgeführten Genexpressions- und Methylierungsprofilen korreliert werden, um
ein Gesamtbild des „Alterungsprozesses“ von MSC und HSC zu erhalten. Unter-
schiede in Signal- und Stoffwechselwegen sowie der Interaktion von HSC und MSC
im Nischenmodell können somit zu einem höheren Verständnis der Vorgänge des
Alterns auf zellulärer Ebene und zur Verbesserung bestehender Therapien fuhren
sowie Ansatzpunkte für neue Therapieformen schaffen.
2.5. Mathematische Modellierung hierarchischer Zellsysteme
Im Rahmen dieses Projekts entwickelten wir neue Multi-Kompartiment-Modelle
möglicher Regulations- und Stabilisierungsmechanismen der Blutzellproduktion
nach externen Störungen wie z. B. Knochenmarkstransplantationen14. Wir betrach-
teten die zeitliche Entwicklung der Anzahl reifer Blutzellen in Abhängigkeit ver-
schiedener Schlüsselparameter. Hierbei befassten wir uns insbesondere mit der
Bedeutung der asymmetrischen Zellteilung, deren Wichtigkeit durch experimentel-
le Ergebnisse belegt wird15. Die entwickelten mathematischen Modelle ermöglich-
ten eine Untersuchung zweier Hypothesen über die Regulation der Blutbildung
durch hormonelle Signale bei einem Mangel an reifen Blutzellen. Die erste Hypo-
these unterstellt, dass bei Proliferationsdruck lediglich die Zellteilungsrate zunimmt,
während die zweite Hypothese davon ausgeht, dass das Verhältnis von Selbsterneue-
rung und Differenzierung reguliert wird. Eine numerische Simulation und mathe-
matische Analyse der entsprechenden Modelle (eines für jede Hypothese) zeigen,
dass eine Regulation des Selbsterneuerungsverhaltens eine schnellere Rekonstitution
ermöglicht (Abb. 4)16.
Basierend auf klinischen Daten von Patienten mit Multiplem-Myelom nach
Hochdosis-Chemotherapie und Knochenmarkstransplantation wurden die ent-
wickelten Modelle kalibriert. Die Modelle sind in der Lage, die klinischen Daten
sowie deren interindividuelle Heterogenität zu beschreiben, ferner bieten sie
Erklärungsmöglichkeiten für widersprüchliche Ergebnisse aus Tierexperimenten.
Eine praktische Anwendung besteht in der Untersuchung der Rekonstitutionszeit in
Abhängigkeit von der Anzahl der transplantierten Stammzellen. Die Ergebnisse
unterstützen die Beobachtung, dass eine exzessive Steigerung der HSC-Zahl keinen
therapeutischen Nutzen hat17.
Eine Anpassung der entwickelten Modelle erlaubte die Untersuchung des
Einflusses von replikativer Seneszenz auf die lebenslange Aufrechterhaltung der
Blutzellbildung18. Molekulare Studien an hämatopoetischen Vorläufer- und mesen-
chymalen Stammzellen zeigten einen Zusammenhang zwischen der replikativen