270 | FÖRDERUNG DES WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHSES
2.4. Mathematische Modellierung hierarchischer Zellsysteme —
Mechanismen und Regulierung
Im Rahmen der mathematischen Modellierung haben wir während der Projektlauf-
zeit Modelle entwickelt, die allgemein anwendbar sind und sowohl Homeostase als
auch kleine sowie größere Störungen, wie z.B. Knochenmarkstransplantationen,
beschreiben können. Mit Hilfe systematischer mathematischer Analysen haben wir
ein grundlegendes Verständnis von Dynamik und Struktur der Systeme erlangt.
Unsere Modelle haben desweiteren zum Verständnis bisher ungeklärter biologischer
Phänomene geführt und erlauben es, dahingehend neue Hypothesen zu formulie-
ren. Sie ermöglichen es auch, auf andere Zellsysteme übertragen zu werden, sodass
sich bereits gewonnene Erkenntnisse leicht übertragen und anwenden lassen.
So konnten wir lernen, dass Alterung kontextabhänig ist, also von inneren und
äußeren Faktoren abhängt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass es auch im hohen
Alter noch Stammzellen gibt, welche sich noch nicht geteilt haben. Es hat sich
während unserer Analysen auch gezeigt, dass Alterung kein eindeutiger Begriff ist: es
gibt viele Möglichkeiten, Alterung zu messen, wobei verschiedene Methoden eben
zu verschiedenen Ergebnissen führen können. Es zeigt sich also, dass Alterung ein
sehr komplexer Vorgang ist, da trotz sich verändernder Zellpopulationen die biolo-
gische Funktion erhalten bleiben kann, und Alterung auf einer bestimmten Skala
nicht automatisch auf anderen Skalen sichtbar werden muss.
3. Resümee und Ausblick
Unsere Studien an hämatopoetischen Vorläufer- und mesenchymalen Stammzellen
zeigten einen Zusammenhang zwischen der replikativen Seneszenz und einer kon-
tinuierlichen Veränderung ihres Stammzellpotentials sowie des niRNA- und
miRNA-Expressionsprofils. Wir konnten zeigen, dass Stammzellen aus verschieden
alten Menschen Unterschiede in Methylierung und Genexpression aufweisen — so
konnte zusätzlich eine Palette an spezifischen altersbedingten Markern identifiziert
werden — und diese teilweise mit den Vorgängen der in vitro-Alterung überlappen.
Ergänzend zu diesen experimentellen Studien untersuchten wir mögliche Einflüsse
des Alterungsprozesses, insbesondere der replikativen Seneszenz auf die Stammzell-
dynamik. Unter Anwendung unserer mathematischen Modelle zeigte sich die Ver-
einbarkeit lebenslanger Hämatopoese mit einer Beschränkung auf 50 Zellteilungen
sowie mögliche Veränderungen des Verhältnisses von Stamm- und Vorläuferzellen.
Desweiteren konnte der schnelle Verlust der CFU-f Frequenz von MSC damit
erklärt werden, dass viele Zellen nur eine geringe Anzahl an Zellteilungen vor Errei-
chen des seneszenten Status durchlaufen können.
3.1. Proteinanalysen in MSC und HSC — Proteomics
Durch die Analyse der Proteinprofile in MSC sollen in weiterer Folge die Effekte
der Alterung auf funktioneller Ebene untersucht werden. In ersten Untersuchungen
von MSC-Zelllysaten konnten bereits mehr als 2500 Proteine mittels Massenspek-