II. Wissenschaftliche Vorträge

bei einigen Tumorerkrankungen mit dieser „personalisierten“ Therapie durchgrei-
fende Erfolge gibt, zeigt sich bei anderen auch eine Schwäche und ein Verlieren im
Detail der genomischen Untersuchungen. Dies ist u. a. auch darin begründet, dass
Tumoren in der Regel eine Vielzahl genetischer Veränderungen tragen und diese
darüber hinaus auch im Tumor auf verschiedene Subgruppen verschieden ver-
teilt sein können (Heterogenität). Weiterhin zeigt sich, dass sich Tumorzellen u. a.
durch die Therapie von Ersterkrankung zum Rückfall sehr stark verändern kön-
nen. Dies hat dazu geführt, dass das ursprüngliche Konzept einer Präzisionsonko-
logie doch zu einfach ist und einige Wissenschaftler bezweifeln, dass alleine durch
Sequenzierungsansätze global und generell Durchbrüche zu erzielen sind.
Auf dem Hintergrund der Vielzahl genetischer Veränderungen von Tumorer-
krankungen ergibt sich die Frage, gegen welche Zielmoleküle präzisionsmedizi-
nische Ansätze gerichtet sein sollen und wiederum stellt sich die Frage nach den
molekularen Determinanten von Sensitivität und Resistenz. In diesem Zusammen-
hang ist es entscheidend, ob es in jedem Fall eine dn'per-Mutation gibt, die als Treiber
der onkogenen Transformation wirkt oder ob das Zusammenspiel verschiedener
aberranter zellulärer Signalwege die Krebsentstehung induzieren und Therapiere-
sistenz hervorrufen. Übertragen stellt sich die Frage, wie man ein außer Kontrolle
geratenes Auto, Lastwagen oder Panzer stoppen würde, in dem es keinen klar de-
finierten Fahrer gibt oder der driver abhandengekommen ist. Als Gedankenexperi-
ment würde man sagen, dass man den Motor oder kritische Elemente des Systems
direkt treffen muss. In diesem Zusammenhang kommen die vorher erwähnten Re-
gulationsmechanismen von Zellüberleben und Zelltod erneut ins Spiel.
In der Tat ist der Widerstand gegen Zelltod eines der wesentlichen Ele-
mente von Krebszellen. Ende der 80er, Anfang der 90er Jahre wurden u. a auch
durch unsere Arbeiten Mechanismen charakterisiert, die in normalen Zellen
zum sog. „programmierten Zelltod“ oder Apoptose führen. Generell ist Apoptose
ein kontrollierter Mechanismus, mit dem im Körper permanent Zellen z. B. im
Immunsystem eliminiert werden, weil sie nicht funktionstüchtig genug sind. Zell-
todmechanismen beinhalten außerdem das Absterben von Zellen als Folge, z. B.
von extremen Sauerstoffmangel, dieser Zelltod wird als Nekrose bezeichnet, oder
auch als Autophagie, wenn der Zelltod Folge einer massiven Ernährungsstörung
und Fehlen zellulärer Substrate ist. Ende der 80er Jahre wurden Schlüsselmole-
küle und Schlüsselsignalwege identifiziert, mit denen Zellen normalerweise ab-
sterben können (Abb. 2). Über Zelloberflächenrezeptoren werden Signale in die
Zelle geschickt, die das Zelltodprogramm auslösen. Diese Zelltodprogramme sind
so organisiert, dass sie durch Multimerisierung von Oberflächenmolekülen mit
entsprechenden Adaptermolekülen intrazellulär proteolytische Enzyme (Caspa-
sen) aktivieren, die essentielle Elemente der Zelle spalten und in Stücke zerlegen.
Neben diesem durch einen „Todesrezeptor“ ausgelösten Signalweg gibt es noch
einen anderen Signalweg, der über Mitochondrien und deren Bestandteile regu-

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