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FÖRDERUNG DES WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHSES

Teilprojekt B (Leitung: Prof. Dr. v. Arnim, Neurologin)
Bl) Identifizierung und Etablierung neuer Biomarker bei pathologischer Alterung
Die Identifizierung neuer Biomarker kann die Früh- und Differentialdiagnose
pathologischer Alterungsprozesse sowie die Überwachung therapeutischer Strategien
verbessern und somit die Lebenserwartung der Betroffenen drastisch erhöhen. Bei
den für die AD typischen neurodegenerativen Prozessen werden spezifische Proteine
in den Liquor freigesetzt und können dort als charakteristische Marker nachgewie-
sen werden. Aß und Tau im Liquor sind inzwischen Standardbiomarker für die AD.
Sie stehen in direktem Zusammenhang mit der Neuropathologie der AD und befin-
den sich in unmittelbarer Nähe der sich verändernden Hirnstrukturen. Neue Bio-
markerkandidaten können sich z.B. aus erst kürzlich identifizierten genetischen
Risikofaktoren der sporadischen AD (z.B. ApoJ und Picalm) ergeben. In Koopera-
tion mit Dr. Bertram (MPI Berlin) konnten wir eine Assoziation des neuen AD-
Risikogens Picalm mit der AD-Erkrankung und dem Liquorbiomarker Aß in einer
Kohorte von insgesamt 500 Patienten identifizieren. Leider zeigten weitere Unter-
suchungen von Picalm im Liquor von Patienten bislang keine spezifischen Verände-
rungen auf Proteinebene im Vergleich zu Kontrollpersonen.
Zunehmendes Alter ist der größte Risikofaktor für AD Zudem scheinen Telo-
merdysfünktionen und DNA-Schädigung mit Alterungsprozessen und verschiede-
nen Erkrankungen assoziiert. In einem Telomerase-Knockout-Mausmodell, das
einen Altersphänotyp repräsentiert, sind in einer aktuellen Forschungsarbeit neue
Altersmarker (Chitinase, Stathmin, Elongation factor la, CRMP) identifiziert wor-
den (Jiang et al., 2008, PNAS). In Kooperation mit Prof. Dr. Rudolph (Universität
Ulm) haben wir in einer Patientenkohorte von insgesamt 170 Patienten diese Alters-
marker im humanen Liquor getestet, um sie als neue AD-Biomarker zu identifizie-
ren und zu etablieren. Dabei hat sich gezeigt, dass die enzymatische Aktivität der
Chitinase sowie die Stathmin-Proteinlevel im Liquor von AD-Patienten im Vergleich
zu Kontrollpersonen signifikant erhöht sind. Eine Kombination dieser Marker mit
den Standardbiomarkern Aß und Tau erhöhte die Genauigkeit der Bestimmung noch
weiter. In dieser Patientenkohorte war die Chitinase als Biomarker sogar der Aß- und
Tau-Bestimmung im Liquor überlegen.
Wir konnten demnach zwei neue potentielle Marker identifizieren, welche die
Frühdiagnose der AD zukünftig verbessern könnten. In weiteren klinischen Unter-
suchungen muss nun die Funktion dieser Marker sowie deren Relevanz in der kli-
nischen Routine weiter evaluiert werden.
B2) Entwicklung immunanalytischer High-Throughput-Methoden zur Bestimmung von
GGAs im Liquor von Alzheimerpatienten
In der ersten Förderphase konnten wir mittels semiquantitativer immunanalytischer
Methoden die Familie der GGA-Proteine im Liquor von AD-Patienten und Kon-
trollpersonen bestimmen und Unterschiede im Proteinlevel zwischen beiden
Kohorten identifizieren. Für eine routinemäßige Analyse der Proteine im Liquor war