Darstellung der Arbeiten der Preisträger

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Frank Lyko: „Die Rolle der Epigenetik in der Krebsentstehung“
Epigenetische Mechanismen regulieren die Interpretation des Erbguts, indem sie
gewisse Gene stillegen und andere aktivieren. Dies resultiert in einer spezifischen
Programmierung des Genoms, welche die charakteristischen Eigenschaften von Zel-
len bestimmt. Epigenetische Programme bestimmen beispielsweise, daß in Hautzel-
len andere Gene ausgeprägt werden als in Leberzellen oder in Muskelzellen, obwohl
die genetische Information in all diesen Zelltypen identisch ist. Die epigenetische
Regulation wird bewerkstelligt, indem die Gene je nach Aktivitätszustand unter-
schiedlich markiert und verpackt werden.
In der epigenetischen Regulation der Genexpression spielt die Methylierung
von DNA eine wesentliche Rolle. Diese chemische Modifikation an den Cytosin-
Bausteinen des Genoms kann beispielsweise das stabile Abschalten von Genen
bewirken. Im Menschen ist dieser Mechanismus außerordentlich komplex und viel-
schichtig. Es hat sich aber gezeigt, daß er evolutionär weitgehend konserviert ist. Wir
benutzen deshalb die Fruchtfliege Drosophila melanogaster als Modellorgamsmus,
um grundlagenwissenschaftliche Fragestellungen der Epigenetik zu untersuchen. In
der Fruchtfliege scheinen beispielsweise die wesentlichen Funktionen der DNA-
Methylierung von nur zwei Proteinen ausgeübt zu werden. Gleichzeitig stellt die
Fliege aber auch em hocheffizientes System für molekulargenetische Experimente
dar. Unsere Forschungsaktivitäten konzentrieren sich dabei auf die funktionelle Cha-
rakterisierung von DNA-Methyltransferasen, denjenigen Enzymen, die die Methy-
lierung des Genoms vermitteln. Außerdem benutzen wir Drosophila als Modell, um
epigenetische Fehlregulationen experimentell auszulösen. Dadurch erlangen wir
Einblicke in die Signalwege, die auf epigenetischer Ebene fehlgesteuert werden kön-
nen.
Sporadisch auftretende Fehler in der Methylierung von DNA fuhren zu Unge-
nauigkeiten in der Ausprägung von Genen und können schließlich Krebs und ande-
re Krankheiten hervorrufen. Diese Ereignisse bezeichnet man als „Epimutationen“,
da sie analog zu klassischen, genetischen Mutationen die Stillegung und damit einen
vollständigen Funktionsverlust der betroffenen Gene bewirken können. Die DNA-
Methylierungsmuster von Tumoren unterscheiden sich erheblich von denen gesun-
der Gewebe. Da die tumorspezifischen DNA-Methylierungsmuster eine Folge des
geänderten epigenetischen Programms sind, würde em Nachweis dieser Methylie-
rungsmuster eine besonders frühe und präzise Krebsdiagnose erlauben. Darüberhm-
aus eröffnet die Epigenetik neue Möglichkeiten in der Krebsbekämpfung. Im
Gegensatz zu genetischen Mutationen, die automatisch an folgende Zellgeneratio-
nen weitervererbt werden, benötigen epigenetische Mutationen einen aktiven
Mechanismus zu ihrer Aufrechterhaltung. Im Gegensatz zu genetischen Mutationen
sind Epimutationen reversibel und können durch die Inhibition der DNA-Methy-