284 | FÖRDERUNG DES WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHSES
Epigenetische Regulation der Alterung
Eine weitere molekulare Basis für das Phänomen des unterschiedlichen Alterns stel-
len so genannte „epigenetische“ Veränderungen dar. Dies sind vererbliche Methylie-
rungsmuster an bestimmten DNA-Abschnitten, so genannten CpG-Inseln, und
Modifikationen an Histon-Proteinen (z.B. Azetylierung oder Methylierung). Solche
Veränderungen haben einen unmittelbaren Einfluss auf die Expression assoziierter
Gene und sind essentiell für viele physiologische und pathologische Prozesse. Die
Untersuchung altersabhängiger, epigenetischer Veränderungen in Stammzellen
könnte deshalb auch einen großen Beitrag zum Verständnis der molekularen Grund-
lagen des Alterns leisten. Das hier vorgestellte Projekt nähert sich dieser Frage mit-
tels genomweiten epigenetischen Untersuchungen von hämatopoetischen und
mesenchymalen Stammzellen verschiedener Altersklassen an. Dabei wird die DNA
von mesenchymalen Stammzellen in verschiedenen Passagen der in vitro Kultivie-
rung anhand einer von uns am DKFZ entwickelten Methode zur genomweiten
Analyse des DNA Methylierungsstatus untersucht (Pfister et al. 2007). Erste Verglei-
che der genomweiten Methylierung von mesenchymalen Stammzellen aus frühen
und seneszenten Passagen wurden bereits durchgeführt und die Ergebnisse derzeit
bioinformatisch ausgewertet.
Mathematische Modellierung möglicher altersbedingter Veränderungen
Altern stellt einen im Laufe der Evolution hoch konservierten Vorgang dar, der
mehrstufig abläuft und über viele Zellteilungen hinweg streng reguliert zu sein
scheint. Epigenetische Veränderungen oder die mit dem Alter zunehmende Verkür-
zung der Telomere stellen einen möglichen Erklärungsansatz für diese Beobachtun-
gen dar. Mögliche Einflüsse altersbedingter Veränderungen des Zellverhaltens auf die
Regenerationsfähigkeit und Instandhaltung eines Gewebes können anhand mathe-
matischer Modelle untersucht und verglichen werden.
Von besonderem Interesse ist hierbei die Frage, wie sich das Stammzellverhal-
ten im Laufe des Alterungsprozesses ändern kann und welche Folgen bestimmte
Veränderungen auf Stammzellebene für den gesamten Organismus haben. Mathe-
matische Modellierung ermöglicht, die Konsequenzen derartiger Veränderungen für
ein Gesamtgewebe abzuschätzen und im Vergleich mit experimentellen Daten und
klinischen Beobachtungen Hypothesen üb er Veränderungen während des Alterungs-
prozesses aufzustellen, zu untermauern oder zu widerlegen.
Einen wichtigen Aspekt der Stammzellfunktion stellen die Selbsterneuerung
sowie die Regulierung von Selbsterneuerung versus Differenzierung dar. Wie unse-
re bisherigen Ergebnisse nahelegen, hat diese Regulation einen wesentlichen Einfluss
auf das Regenerationsverhalten eines Gesamtgewebes. Mit Hilfe verschiedener
mathematischer Multi-Kompartment-Modelle haben wir den Einfluss der Regula-
tion von Selbsterneuerung bzw. Differenzierung der Stammzellen auf klinische
Beobachtungen nach autologen Knochenmarktransplantationen untersucht und
festgestellt, dass eine Regulierung des Differenzierungsverhaltens die Regeneration
gegenüber einer reinen Veränderung der Zellteilungsgeschwindigkeiten beschleu-