Das WIN-Kolleg | 287

motoren von ca. 14.000 kodierenden Genen) in MSC von frühen oder späten
Passagen oder jungen und alten Spendern quantitativ bestimmt und miteinander
verglichen. Wir konnten zeigen, dass MSC im Verlauf der replikativen Seneszenz
einige hochinteressante Änderungen in ihrem DNA-Methylierungsmuster akquirie-
ren (Abb. 1). Diese betreffen unter anderem verschiedene Homeoboxgene und
Differenzierungs-assoziierte Gene. Mittels Pyrosequenzierung konnten wir die
beobachteten Veränderungen validieren und zudem zeigen, dass sich die Verände-
rungen nicht nur auf einzelne CpG-Dinukleotide beschränken, sondern ganze
CpG-Inseln betreffen. Die Methylierungs-assoziierten Veränderungen wurden auch
in Korrelation mit einer veränderten mRNA-Expression der entsprechenden Gene
untersucht. Interessanterweise konnten wir beobachten, dass sich diese Seneszenz-
assoziierten Veränderungen zum Teil auch in den altersabhängigen Methylierungs-
profilen von MSC widerspiegeln. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit der Hypo-
these, dass replikative Seneszenz und Alterung auch über ähnliche epigenetische
Modifikationen reguliert werden.
2.4. Mathematische Modellierung hierarchischer Zellsysteme
Im Rahmen dieses Projektes entwickelten wir neue Multi-Kompartiment-Modelle
möglicher Regulations- und Stabilisierungsmechanismen der Blutzellproduktion
nach externen Störungen wie z. B. Knochenmarkstransplantationen13. Wir betrach-
teten die zeitliche Entwicklung der Anzahl reifer Blutzellen in Abhängigkeit
verschiedener Schlüsselparameter. Hierbei befassten wir uns insbesondere mit der
Bedeutung der asymmetrischen Zellteilung, deren Wichtigkeit durch experimentelle
Ergebnisse belegt wird14. Die entwickelten mathematischen Modelle ermöglichten
eine Untersuchung zweier Hypothesen über die Regulation der Blutbildung durch
hormonelle Signale bei einem Mangel an reifen Blutzellen. Die erste Hypothese
unterstellt, dass bei Proliferationsdruck lediglich die Zellteilungsrate zunimmt,
während die zweite Hypothese davon ausgeht, dass das Verhältnis von Selbsterneue-
rung und Differenzierung reguliert wird. Eine numerische Simulation und mathe-
matische Analyse der entsprechenden Modelle (eines für jede Hypothese) zeigen,
dass eine Regulation des Selbsterneuerungsverhaltens eine schnellere Rekonstitution
ermöglicht10.
Basierend auf klinischen Daten von Patienten mit Multiplem Myelom nach
Hochdosis-Chemotherapie und Knochenmarkstransplantation wurden die ent-
wickelten Modelle kalibriert. Die Modelle sind in der Lage, die klinischen Daten
sowie deren interindividuelle Heterogenität zu beschreiben, ferner bieten sie
Erklärungsmöglichkeiten für widersprüchliche Ergebnisse aus Tierexperimenten.
Eine praktische Anwendung besteht in der Untersuchung der Rekonstitutionszeit in
Abhängigkeit von der Anzahl der transplantierten Stammzellen. Die Ergebnisse
unterstützen die Beobachtung, dass eine exzessive Steigerung der HSC-Zahl keinen
therapeutischen Nutzen hat16 .
Eine Anpassung der entwickelten Modelle erlaubte die Untersuchung des Ein-
flusses von replikativer Seneszenz auf die lebenslange Aufrechterhaltung der Blutzell-