21. Mai 2005 | 49

Darstellung der Arbeiten der Preisträger
KÄRL-FREUDENBERG-PREiS
Daniel F. Legler: „Signalübertragung in Membranmikrodomänen entscheidet über
Leben und Tod von Tumorzellen“
Krebs entsteht beim Menschen durch das unkontrollierte Wachstum von körper-
eigenen Zellen, die vom eigenen Immunabwehrsystem nicht als bösartig erkannt
und abgetötet werden.
Zelluläre Botenstoffe, wie zum Beispiel der Tumor Nekrose Faktor alpha
(TNFa) und dessen Rezeptoren (Oberflächeneiweiße auf der Zellwand) spielen
eine entscheidende Rolle in der Organisation und Funktion des Immunsystems.
TNFa bindet an ein Oberflächenmolekül (genannt TNF Rezeptor 1) einer Zelle
und löst dadurch eine Signalübertragung aus. Bei Patienten, die zum Beispiel an
Multiple Sklerose, Rheumatischer Arthritis oder Alzheimer erkrankt sind, ist die kör-
pereigene Herstellung von TNFa unkontrolliert und die Signalübertragung von
TNFa gestört. In einer Zelle kann TNFa zwei entgegengesetzte Signale auslösen:
einerseits kommt es zur Vermehrung der Zellen (Proliferation), andererseits tritt
Zelltod (Apoptose) ein. Wann und warum der erste und nicht der zweite Signal-
übertragungsweg eingeschlagen wird, war bislang weitgehend unbekannt.
In Krebszellen löst TNFa meistens den Signalübertragungsweg aus, der zur
Zellvermehrung führt. Diesen Signalübertragungsweg haben wir in einem meiner
Forschungsprojekte genau untersucht. Dazu behandelten wir menschliche Tumor-
zellen mit TNFa und erforschten die Lokalisierung von TNF Rezeptor 1. Dabei
konnten wir zum ersten Mal nachweisen, dass sich der TNF Rezeptor 1 nach der
Interaktion mit TNFa in spezialisierte Mikrodomänen der Zellwand von mensch-
lichen Tumorzellen begibt. Diese Mikrodomänen dienen als Signalübertragungszen-
tren und zeichnen sich durch eine einzigartige Beschaffenheit aus. Sie enthalten sehr
viel Cholesterin. Befindet sich nun der TNF Rezeptor 1 in diesen Mikrodomänen,
so bildet sich ein Komplex aus verschiedenen Signalübertragungsmolekülen. Das
dadurch ausgelöste Signal führt zur Induktion von Genen und schließlich zur Zell-
vermehrung.
In einem Laborversuch konnten wir die Cholesterinmenge in der Zellwand
von Tumorzellen reduzieren. Dadurch werden die Mikrodomänen zerstört und der
Rezeptor für TNFa kann sich nicht mehr in die Signalübertragungszentren be-
geben. So wird der zweite Signalübertragungsweg angesteuert und die Tumorzellen
sterben ab.
Zum ersten Mal konnten wir also zeigen, dass je nach Lokalisierung von TNF
Rezeptor 1 in der Zellmembran unterschiedliche Signale ausgelöst werden können,
die entweder zur Vermehrung der Tumorzellen oder zu deren Tod führen. Ferner
kann durch die Veränderung der Zellmembranzusammensetzung die Signalübertra-
gung von TNFa so gesteuert werden, dass die Tumorzellen sich nicht weiter ver-
mehren, sondern absterben. Diese Arbeit deckt grundlegende Mechanismen der