Das WIN-Kolleg

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gisch einen sinnvollen und determinierten Prozess darstellt. Bisher sind die genauen
Regulationsmechanismen des Alterungsprozesses nicht bekannt. Es gibt jedoch
zunehmend Hinweise, dass insbesondere Veränderungen in den körpereigenen, adul-
ten Stammzellen den Alterungsprozess hervorrufen. Deshalb ist es das unmittelbare
Ziel unseres Projektes, altersbedingte Veränderungen in hämatopoetischen Stamm-
zellen (HSC) und mesenchymalen Stammzellen (MSC) auf molekularer Ebene auf-
zuklären und anhand von mathematischen Modellen nachzuvollziehen.
1. Hintergrund
1.1. Hämatopoetische und Mesenchymale Stammzellen
Hämatopoetische Blutstammzellen (HSC) bilden den Ausgangpunkt der humanen
Blutbildung im Knochenmark. Sie gewährleisten ein Leben lang Nachschub aller
Zelltypen des Blutes. Doch auch die Hämatopoese wird von Alterungsvorgängen
erfasst, was sich einerseits in einer zunehmenden Verfettung des Knochenmarks und
andererseits in altersbedingten Anämien, Gerinnungsstörungen und Abnahme der
Immunfunktion widerspiegelt. Untersuchungen am Mausmodell haben zudem
gezeigt, dass sich auch die Genexpressionsmuster von HSC im Laufe des Lebens ver-
ändern. Aus diesem Grund erörtern wir im Rahmen unseres Projektes die These, dass
sich auch humane HSC von unterschiedlich alten Spendern hinsichtlich ihrer globa-
len Genexpression, DANN-Methylierung und ihres Proteinprofils unterscheiden.
Mesenchymale Stammzellen (MSC) repräsentieren eine weitere Population von
multipotenten adulten Stammzellen, die hohe Erwartungen in der regenerativen
Medizin wecken. Unter geeigneten Bedingungen können MSC in Knochen-, Knor-
pel-, Fett- und Muskel-Zellen differenzieren. Im Gegensatz zu HSC können MSC
auch in vitro kultiviert und expandiert werden. Im Laufe von etwa 7 bis 15 Zell-
passagen verlangsamt sich dabei jedoch die Proliferation. Schließlich treten die Zel-
len in ein seneszentes Stadium ein, was zum Proliferationsstop und schließlich zum
Zelltod fuhrt. Die molekularen Mechanismen dieses Phänomens sind bis heute nicht
eindeutig aufgeklärt, doch wird ein Zusammenhang mit der Alterung des Gesamt-
organismus sowie der Entstehung altersbedingter Pathophysiologien diskutiert.
1.2. Seneszenz und Alterung
Zelluläre — oder auch „replikative“ — Seneszenz ist ein Vorgang, der bereits in den
1960er-Jahren von Leonard Hayflick als „Hayflick-Limit“ bekannt gemacht wurde.
Er äußert sich in vitro durch ein Abnehmen der Proliferation bis hin zu deren Still-
stand, Änderungen der Morphologie der Zellen und deren Differenzierungspoten-
tial. Da eine Verwendung von MSC im Rahmen der regenerativen Medizin eine Iso-
lation und Expansion der Zellen durch in vitro Kultur voraussetzt und die Zellen
dabei, wie alle anderen primären Zellen, dieser replikativen Seneszenz unterliegen,
ist eine Untersuchung dieser Vorgänge essentiell. Zusätzlich legt die allgemein beob-
achtete Verminderung des Potentials die Vermutung nahe, dass es sich bei der Alte-
rung in vitro und in vivo um ähnliche Vorgänge handeln könnte bzw. diesen Prozes-
sen ähnliche oder gemeinsame Begebenheiten zugrunde liegen.