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Sitzungen

ständnis dieser Signalwege und für die Überprüfung, ob der vorgestellte Signalweg
auch wirklich so realisiert wird, muss man solche Ketten von Reaktionen quantitati-
ver fassen. Dazu muss man zunächst das biologische Modell in ein mathematisches
Modell überführen. Für unser Beispiel des JAK-STAT-Signalweges lauten diese Glei-
chungen:
Xi (t) = -piX^tfEpoRAft) + 2p4x4 (t-t)
x2 (t) = -p2xf(t) + piX^EpoRA (t)
x3 (t) = -p3x3(t) + | p2x22(t)
x4 (t) = -p3x3(t) - p4x4 (t-T).
Dabei stellt EpoRA(t) den gemessenen Grad der Phosphorilisierung des EPO-Rezep-
tors dar, x4 die Konzentration des normalen, unphosphorilierten STAT-5, x2 die des
phosphorilierten, x3 die des dimerisierten und x4 die Konzentration des STAT-5 im
Zellkern dar. Nun sind wiederum nicht alle diese Konzentrationen messbar. Das bis-
her formulierte System von Differentialgleichungen ist also nur die Systemgleichung
und muss durch eine Beobachtungsgleichung ergänzt werden, in der die messbaren
Größen auftauchen. Messen kann man in solchen Experimenten eine Größe, die pro-
portional zu x2+ x3 ist, und eine Größe, die proportional zu Xj+ x2+ x3 ist. Also lau-
tet die Beobachtungsgleichung:
Yi (t) = p5(x2(t) + x3 (t)) + eßt)
y2 (t) = P6(xßt) + x2 (t) + x3 (t)) + eßt)
Das ist also nun ein Modell mit Beobachtungsgleichung und Systemgleichung, in der
die Systemgleichung ein Satz von Differentialgleichungen ist. Die Parameter pi,..,p6
und T sind von unterschiedlicher Relevanz. Besonders interessant ist der Wert von T,
der die Verweilzeit im Kern angibt.
Ein guter Schätzer ist hier schnell gefunden, es ist der übliche Least-Squares-Schät-
zer. Aber die Auswertung dieses Schätzers kann ein ernsthaftes numerisches Problem
darstellen. Wie üblich hat man nämlich für die Bestimmung der Schätzungen eine
bestimmte Zielgröße in Abhängigkeit von den Parametern zu minimieren. Bei einem
Algorithmus, der einen von einem Anfangssatz von Parametern zu dem Satz führen
soll, für den die Zielgröße minimal ist, kann es leicht passieren, dass man zu Parame-
tersätzen gelangt, die nur ein lokales Minimum darstellen oder für die die Differen-
tialgleichung gar divergiert. Ein besonders robustes Verfahren, bei dem diese Effekte
nicht auftreten, ist das sogenannte Mehrzielverfahren, das insbesondere hier in Hei-
delberg von Herrn Kollegen Bock aus der Mathematik für die Parameterschätzung
weiterentwickelt worden ist. Das Verfahren verlangt eine außerordentlich umsichtige
und aufwändige numerische Implementation, die auch von einer meiner Arbeitsgrup-
pen in Freiburg geleistet worden ist.
In dem JAK-STAT-Signalweg erhält man für die mittlere Verweilzeit T einen Wert
von 6.4 min (+0.5/-2.6). Es zeigt sich, dass dieser Export der dephosphorilierten
STAT-5 aus dem Kern nach einer solchen Verweilzeit wesentlich ist für die Verträg-