Das WIN-Kolleg | 363

vorkommen, in Hinblick auf neue potentielle Biomarker der Erkrankung. In einer
Kohorte von circa 500 Patienten konnten wir (gemeinsam mit Dr. Bertram, MPI,
Berlin) eine Assoziation von erniedrigtem Aß im Liquor mit einem Polymorphismus
im Picalm-Gen identifizieren. Diese Assoziation war jedoch mit anderen untersuch-
ten AD-Risikogenen (CR1, CLU) nicht zu zeigen. Auch eine Verbindung mit dem
schon bekannten Alzheimer-Liquorbiomarker Tau war für keinen Polymorphismus
zu identifizieren. Diese Untersuchungen geben uns wertvolle Hinweise auf noch
unbekannte pathogenetische Zusammenhänge in der Entwicklung von AD und
ermöglichen so die Erforschung neuer potentieller pharmakologischer Targets.
B2) Funktionelle Untersuchung von Biomarkern und involvierten Signalwegen
in neuronalen Zellen
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) als Vorstufe des Aß, das im Liquor von Alzhei-
mer-Patienten als Biomarker verwendet wird, besitzt eine Reihe von Interaktions-
partnern, die Hinweise auf die involvierten, meist pathophysiologischen Signalwege
geben. Em neu identifiziertes interagierendes Protein des APP ist das Protein GULP
(engulfment adaptor protein 1). Dieses Protein vermindert die Lokalisation von APP
an der Zelloberfläche und verändert dadurch die APP-Prozessierung. Wir konnten
darüber hinaus eine reduzierte Sekretion von sezermertem APP-Fragment (sAPP)
und Aß zeigen. In weiteren Untersuchungen konnten wir außerdem demonstrieren,
dass APP und das low-density-lipoprotein receptor related protein (LRP) um die
Prozessierung durch die ß-Sekretase konkurrieren und das APP ein weitaus besseres
ß-Sekretase-Substrat als LRP ist.
B3) Entwicklung immunanalytischer High-Throughput-Methoden zur Bestimmung von
GGA und SorLa sowie massenspektrometrische Charakterisierung der Proteinbiomarker
In der zweiten Förderphase begann die Entwicklung immunanalytischer Methoden,
um die GGA-Proteme 1—3, sorting protein-related receptor (SorLa) und ApoE im
Liquor und Hirngewebe von AD-Patienten versus Kontrollpersonen zu quantifizie-
ren. In vorläufigen Untersuchungen zeigten sich erste deutliche Unterschiede für
einige der untersuchten Proteine zwischen AD-Patienten und Kontrollpersonen
sowohl im Liquor als auch im Hirnmaterial. Dabei rückt insbesondere das GGA3 als
vielversprechender Biomarker für die Alzheimer-Erkrankung in den Vordergrund.
Zusätzlich sollen immunanalytische High-Throughput-Methdoden für die routi-
nemäßige Bestimmung der Biomarker entwickelt werden. Mit Hilfe der aufgerei-
nigten Proteine sollen spezifische quantitative ELISAs etabliert werden und der
Liquor einer aussagekräftigen Kohorte untersucht werden. Erste Analysen mit den
spezifischen Antikörpern werden begonnen.
Teilprojekt C: ß-Amyloid (Aß)-Autoantikörper in Serum und Liquor
Die sogenannten ß-Amyloid-Autoantikörper (Aß-Autoantikörper) kommen sowohl
im Liquor als auch im Blut von gesunden Menschen und AD-Patienten vor. Isolier-
te Aß-Autoantikörper können die Entstehung von Aß-Fibrillen verhindern und stel-