13.Juli 2002 | 93

bereits bestehendem Myelin kommt, führen häufig zu schwerwiegenden neurologi-
schen Ausfallerscheinungen. Die bekannteste Myelin-Erkrankung ist die Multiple
Sklerose (MS). Die MS ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das eigene Immun-
system die Myelinschicht beschädigt. Der eigene Körper ist in der Lage, die Defekte
bis zu einem gewissen Grad selbst zu reparieren. Kommt es jedoch zu einem immer
wiederkehrenden Abbau der Myelinschicht, versagen die Selbstheilungskräfte und
das Myelin bleibt beschädigt. Ein wichtiges medizinisches Anliegen ist es deshalb
Strategien zu entwickeln, die den Wiederaufbau der Myelinmembran ermöglichen.
Grundlage für mögliche klinische Therapien der Zukunft ist das Verständnis der
Myelinbiogenese. Wir haben daher die molekularen Mechanismen der Myelinbil-
dung untersucht.
Myelin wird im zentralen Nervensystem von Oligodendroyzten hergestellt.
Die Hauptproteine im Myelin sind das Proteolipid-Protein (PLP) und das Myelin-
basische-Protein (MBP). Daneben ist die Myelinmembran ist durch einen besonders
hohen Gehalt von Sphingolipiden und Cholesterin gekennzeichnet. Es ist bisher
nicht geklärt, wie die einzelnen Myelinbestandteile in das Myelin gelangen und sich
im Myelin vereinigen. Wir haben durch morphologische und biochemische Metho-
den zeigen können, daß das Hauptprotein des Myelin bereits in der Zelle und somit
vor dem Transport ins Myelin eine Verbindung mit den Myelinlipiden eingeht. Stört
man diese Protein-Lipid Interaktionen durch Reduktion einzelner Lipide kommt es
zu einer fehlerhaften Myelinbildung. So konnten wir z.B zeigen, dass in einer „trans-l
genen“ Maus, die nicht in der Lage ist, wesentliche Myelin-Glykolipide herzustel-
len, PLP falsch transportiert wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Assoziation von
PLP zu den Myelinlipiden ein erster und entscheidender Schritt in der Myelinbio-
genese ist. Wir vermuten, daß diese Lipid-Protein-Interaktionen enscheidend dazu
beitragen, daß Myelinproteine zur Myelinmembran gelangen.
Ferner haben wir untersucht, ob die oben beschriebenen molekularen Inter-
aktionen auch für die Pathogenese dysmyelinisierender Erkrankungen eine Rolle
spielen. Die Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung ist eine Erkrankung, bei der es zu
einer fehlerhaften Bildung von Myelin kommt. Ursache der Erkrankung sindVerän-
derungen des Proteolipid Proteins (PLP). In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich
um eine Genduplikation, die eine vermehrte PLP-Expression zur Folge hat. Außer-
dem sind zahlreiche Mutationen und Deletionen beschrieben worden, die ebenfalls
die Krankheit hervorrufen können. Die meisten PLP-Mutationen fuhren zu einer
Anhäufung von falsch gefaltenem Protein im endoplasmatischen Retikulum, welche
ihrerseits den Zelltod zur Folge hat. Wie die vermehrte Produktion von PLP den
Zelltod auslöst ist bisher nicht bekannt. Wir haben zeigen können, daß überschüssi-
ges PLP einen falschen Transportweg in der Zelle einschlägt. Statt ms Myelin trans-
portiert zu werden, kommt es zu einem Transport in die Endosmen/Lysosomen, also
in diejenigen Zellorganellen, die für den Abbau von Proteinen verantwortlich sind.
Das Überschüssige PLP scheint dort jedoch nicht einfach abgebaut zu werden, son-
dern einen Transportstau vom Membranbestandteilen zu verursachen. Wir konnten
zeigen, dass die fehlerhaft Sortierung von PLP auch mit der Umverteilung von
Myelinlipiden einhergeht. PLP bildet dann zusammen mit den Myelinlipiden schwer