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Heidelberger Akademie der Wissenschaften [Hrsg.]
Jahrbuch ... / Heidelberger Akademie der Wissenschaften: Jahrbuch 2019 — 2020

DOI Kapitel:
A. Das akademische Jahr 2019
DOI Kapitel:
II. Wissenschaftliche Vorträge
DOI Artikel:
Debatin, Klaus-Michael: Zelltod: Sensitivität und Resistenz in der Tumotherapie
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https://doi.org/10.11588/diglit.55176#0061
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Klaus-Michael Debatin

Zelltodmodulatoren bei Krebs, Klinische Studien Status 03-2019
(ClinicalTrials.gov)

221 Studien begonnen oder komplettiert (wenige)


Zelltodmodulation:
Todesrezeptoren

Zielstruktur
TRAIL-R
Bcl-2 (Venetoclax)
Mcl-1
lAPs (Birinapant, LCL 161)


DNA Fragmentierung


Abb. 2

liert wird. Aus Mitochondrien, den „Kraftwerken“ der Zelle, können Substanzen
freigesetzt werden, die Zelltod induzieren. Als entscheidende Regulatoren für die-
sen sog. „intrinsischen Signalweg“ dienen die Moleküle der Bcl-2 Familie. Schon
früh konnten wir zeigen, dass es einen engen Zusammenhang zwischen gestörter
zellulärer Apoptose und Chemotherapie-Resistenz gibt.
Bcl-2 wurde zunächst als Produkt der chromosomalen 14; 18 Translokation
bei follikulärem Lymphom charakterisiert. Die Überexpression von Bcl-2 inhibiert
den Zelltod und führt aufgrund des fehlenden Absterbens zu einer langsamen und
schleichenden Akkumulation entsprechender Zellen mit der Herausbildung einer
Tumorerkrankung. Die Überexpression von Bcl-2 ist darüber hinaus für Thera-
pieresistenz verantwortlich. In gleicher Weise finden sich auch andere Moleküle,
die die Zelltodprogramme hemmen als Determinanten der Therapieresistenz. In
den letzten 30 Jahren sind basierend auf diesen Forschungsarbeiten zahlreiche An-
sätze entwickelt worden, die jetzt in die klinische Anwendung kommen. Diese
Ansätze basieren im Wesentlichen auf der Hemmung Zelltod inhibierender Mole-
küle und Signalwege in Tumorzellen.
Die Entwicklung Zelltod-modulierender Moleküle ist auch ein Beispiel für
den langen Atem, den die Forschung in der Medikamentenentwicklung haben
muss. Das derzeit erfolgreichste Medikament ist eine Substanz, die als sog. „BH3
mimetic“ mit den antiapoptotischen Molekülen der Bcl-2 Familie interagiert. Die

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