310 | FÖRDERUNG DES WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHSES

Mesenchymale Stammzellen (MSC)
Mesenchymale Stammzellen (MSC) stellen einen weiteren Typ von multipotenten
adulten Stammzellen dar, die hohe Erwartungen in der regenerativen Medizin
wecken. Unter geeigneten Bedingungen können MSC in Knochen-, Knorpel-,
Fett- und Muskel-Zellen differenzieren (Abb.l) (Wagner et al. 2007). Im Gegensatz
zu den HSC können MSC auch in vitro kultiviert und expandiert werden. Im Laufe
von etwa 7 bis 15 Zellpassagen tritt dabei eine Seneszenz der Zellen auf, die zum
Proliferationsstop und schließlich zum Zelltod fuhrt. Dieses Phänomen der Zellalte-
rung im Rahmen der Zellkultivierung wurde ursprünglich an Fibroblasten beschrie-
ben und stellt das so genannte „Hayflick Limit“ dar. Die molekularen Mechanismen
dieses Phänomens sind bis heute nicht eindeutig aufgeklärt, doch seit der Erst-
beschreibung wird ein Zusammenhang mit der Alterung des Gesamtorganismus
diskutiert.
Genexpressionsveränderungen im Rahmen der Alterung
Um die molekularen Veränderungen in vitro Seneszenz zu untersuchen, haben wir im
Rahmen unseres Projektes bereits Genexpressionsprofile von mesenchymale Stamm-
zellen aus frühen und seneszenten Passagen miteinander verglichen. Die seneszenten
Passagen verfügten dabei über ein geringeres Differenzierungspotential zu Fettzellen.
Zudem konnten wir globale Unterschiede im Genexpressionsmuster nachweisen,
die sich auch auf RTQ-PCR Ebene verifizieren ließen. Vor allem Gene mit einer
Beteiligung am Zell-Zyklus, an der DNA-Replikation und DNA-Reparatur zeig-
ten sich in den älteren MSCs herunterreguliert. Diese Ergebnisse ließen sich in sechs
unabhängigen Spendern replizieren (Manuskript zur Publikation eingereicht).
Weiterhin wird untersucht, inwieweit sich unsere Ergebnisse zur in vitro Seneszenz
auf andere Zelltypen übertragen lassen. Insbesondere sollen die Daten auch mit
dem Vergleich von adulten Stammzellen unterschiedlichen Spenderalters korreliert
werden.
Epigenetische Regulation der Alterung
Gartner postulierte im Jahr 1990, dass es eine „dritte Komponente“ neben dem
Genotyp auf der einen und Umwelteinflüssen auf der anderen Seite geben müsse,
um viele phänotypische Unterschiede, wie z. B. das Phänomen des unterschiedlichen
Alterns in einer genetisch relativ homogenen Population, erklären zu können (Gart-
ner et al. 1990). Nachfolgende Arbeiten legen nahe, dass so genannte „epigenetische“
Faktoren eine wichtige molekulare Basis für die immense phänotypische Vielfalt bil-
den. Als epigenetische Phänomene werden vererbliche DNA-Methylierungsmuster
an CG-Dmukleotiden und Modifikationen an Histon-Proteinen (z.B. Azetylierung
oder Methylierung) zusammengefasst. Diese Veränderungen haben einen unmittel-
baren Einfluss auf die Expression assoziierter Gene und sind essentiell für viele phy-
siologische und pathologische Prozesse. Die Untersuchung epigenetischer Verände-
rungen in Stammzellen könnte deshalb auch einen großen Beitrag zum Verständnis
der molekularen Grundlagen des Alterns leisten.