Das WIN-Kolleg | 311

Unter dem Postulat, dass em lebender Organismus so alt ist wie seine Stamm-
zellen, ist es von enormer Bedeutung für ein grundlegendes Verständnis von Alte-
rungsprozessen, altersabhängige epigenetische Veränderungen in Stammzellen zu
untersuchen. Obwohl die Fragestellung nahe liegt und viele Autoren sich spekulativ
mit dieser Fragestellung auseinandersetzen, existieren bislang nur wenige publizierte
experimentelle Daten. Das hier vorgestellte Projekt nähert sich dieser Frage mittels
genomweiten epigenetischen Untersuchungen von hämatopoetischen und mesen-
chymalen Stammzellen verschiedener Altersklassen und deren differenzierten
Abkömmlingen an. Dazu steht uns em DNA-Microarray mit ca. 30.000 verschiede-
nen Klonen zur Verfügung, die sog. CpG-Inseln repräsentieren. CpG-Inseln sind
DNA-Abschnitte mit einer überzufälligen Häufung von CG-Dinukleotiden und
wurden in der Promoter-Region von ungefähr der Hälfte aller menschlichen Gene
gefunden. Mit einer im Jahr 2007 von uns in der Arbeitsgruppe Molekulare Gene-
tik am DKFZ entwickelten Methode zur genomweiten Analyse des Methylierungs-
status dieser CpG-Inseln haben wir DNA von mesenchymalen Stammzellen in ver-
schiedenen Passagen der in nitro-Kultivierung untersucht (Pfister et al. 2007). Die
bioinformatische Auswertung der Microarray-Daten und die Korrelation mit
mRNA-Expressionsdaten ist Gegenstand unserer aktuellen Aktivitäten.
Mathematische Modellierung des Engraftments von Blutstammzellen
nach Knochenmarktransplantation
Das Ziel des mathematischen Modells besteht darin, die Bedeutung verschiedener
Einflussgrößen auf klinische Resultate abzuschätzen und zu klären, welche theore-
tisch postulierten Regulationsmechanismen mit klinischen Daten am besten verein-
bar sind.
Das betrachtete Modell geht in Übereinstimmung mit einer geläufigen medi-
zinischen Vorstellung von sechs diskreten Differenzierungsstadien aus, die, beginnend
vom Stammzellstadium bis hin zur reifen postmitotischen Blutzelle, nacheinander
durchlaufen werden. Die Proliferationsrate der fünf teilungsaktiven Zellstadien wird
von einem Zytokin gesteuert, das in Abhängigkeit von der Anzahl reifer Blutzellen
gebildet und durch unreife Zellen (precursor cells) sowie Stammzellen eliminiert
wird. Zusätzlich hierzu findet eine von den Zellpopulationen unabhängige spontane
Eliminierung des Zytokins mit einer festen Halbwertszeit statt. Die Wirkung des
Zytokins auf Zellen unterschiedlichen Differenzierungsgrades ist unterschiedlich
stark. Die Bildung des Zytokins steigt mit fallender Anzahl reifer Blutzellen und wird
bei deren Zunahme entsprechend herunterreguliert. Es wird angenommen, dass von
den durch Proliferation entstandenen Zellen em fester Anteil in das Stadium mit
nächsthöherem Differenzierungsgrad übergeht und dass Zellen jedes Differenzie-
rungsstadiums mit einer konstanten, von ihrem Differenzierungsgrad abhängigen
Sterberate zu Grunde gehen.
Das Modell besteht aus gewöhnlichen Differentialgleichungen, die den Über-
gang der Zellen von einem Differenzierungsstadium (Kompartiment) in das nachfol-
gende beschreiben. Dieser Prozess wird durch ein Zytokin kontrolliert, dessen Dyna-