328 | FÖRDERUNG DES WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHSES
Patter ning-Aufgabe schließlich ist eine hippokampusabhängige relationale Gedächt-
nisaufgabe, bei der der Proband die Beziehung zwischen drei Stimuli erkennen und
erinnern muss. Hippokampusschädigungen fuhren zu beeinträchtigten Leistungen
bei dieser Aufgabe und können im MEG erfasst werden.
Das ß-amyloid Peptid (Aß), ein Hauptbestandteil der neuritischen Plaques, ent-
steht proteolytisch aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP). APP selbst und auch
dessen Fragmente, insbesondere Aß und sAPP scheinen bei neuroplastischen Prozes-
sen, die Lernen und Verhalten im Tiermodell begleiten, eine wichtige Rolle zu
spielen. Der Zusammenhang zwischen Aß und der Entwicklung von AD und Lern-
prozessen im Allgemeinen ist besonders hinsichtlich Kausalität und zeitlichem Ver-
lauf aktueller Gegenstand der Forschung. Aus diesem Grund ist Aß neben Tau em
zentrales molekulares Ziel für die Diagnostik und Behandlung der AD, und Verbin-
dungen, die seine Bildung und Anreicherung verhindern oder verringern, sind von
therapeutischem Interesse. Immunologische Strategien zur Behandlung von AD
können prinzipiell durch Stimulierung des Immunsystems zur Erkennung und
Abwehr von Aß oder Bereitstellung von passiv gebildeten Antikörpern entwickelt
werden. Erste immunologische Ansätze zur Reduktion von Plaques durch aktive
Impfung waren im Tiermodell erfolgreich. Durch Immunisierung mit Aß(l— 42) in
transgenen Mäusen mit AD konnte sowohl die Anreicherung von Aß-Plaques im
Gehirn als auch die damit verbundene kognitive Beeinträchtigung verringert wer-
den. Erste therapeutische Versuche bei AD-Patienten durch aktive Immunisierung
mussten jedoch aufgrund erheblicher toxischer Nebeneffekte wie zellulären menin-
go-enzephalitischen Entzündungsreaktionen abgebrochen werden. Dennoch sind
neue immunologische Ansätze für eine potentiell kurative Therapie der AD von
großem Interesse. Ein Durchbruch in diesem Bereich könnte die kürzliche Ent-
deckung von Aß-Autoantikörpern und Aufklärung ihrer Epitop-Spezifität darstellen,
die erstmals eine Grundlage für eine AD-Frühdiagnostik im Serum liefern. Die Aß-
Autoantikörper wurden sowohl im Liquor als auch im Plasma von Patienten mit AD
und gesunden Personen gefunden. Antikörper gegen Aß wurde auch in humanen
Immunoglobulin-Präparationen (IVIgG) detektiert und die Anwendung von IVIgG
bei AD-Patienten führte zu einer Reduktion der Aß-Konzentration im Liquor.
Im Gegensatz zu den Antikörpern, die durch aktive Immunisierung mit Aß(l-
42) in Mäusen erhalten wurden und em N-terminales Epitop erkennen, befindet sich
das Epitop, das durch die Aß-Autoantikörper erkannt wird, im C-terminalen Teil des
Aß-Peptids (Przybylski, M. et al./Univ. Konstanz & Marburg (2007) Eur. & US Patent
Applications). Die Aufklärung dieser Epitopstruktur liefert eine Basis für die Ent-
wicklung neuer immunotherapeutischerVerfahren und diagnostischer Ansätze für AD.
2. Die Projekte
2.1. Altersverlauf des Aß-Autoantikörpers: Bestehen Zusammenhänge mit kognitiven
Beeinträchtigungen und neuroplastischen Veränderungen im Verlauf der Lebensspanne?
Im ersten Teilprojekt (Kolassa/Manea) sollen neue diagnostische Methoden des Alte-
rungsprozesses entwickelt werden. Hierzu sollen insbesondere die Altersabhängigkeit